進入優先審批程序 有助罕見病臨床診斷——水通道蛋白抗體檢測試劑注冊審評概述

作者： 李紅然 焦童    來源： 中國健康傳媒集團-中國醫藥報 2019-06-18

　　水通道蛋白抗體（AQP4-IgG）檢測對于視神經脊髓炎（NMO）診斷具有顯著臨床意義。目前我國尚無該類試劑上市，此種情況給臨床NMO診斷帶來了一定的困難。《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》明確提出：“支持罕見病治療藥品醫療器械研發，對境外已批準上市的罕見病治療藥品醫療器械，可附帶條件批準上市。”為了支持和鼓勵相關產品研發，國家藥品監管局發布了《用于罕見病防治醫療器械注冊審查指導原則》。作為技術審評機構，在相關產品審評過程中，會依據法規政策和技術文件，結合該類產品的特點，科學審評，優先審評，促進該類產品盡快用于臨床，使罕見病患者受益。

　　視神經脊髓炎（NMO）是一種以視神經和脊髓受累為主的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，是目前*的神經系統自身免疫性疾病。NMO臨床上多以嚴重的視神經炎和縱向延伸的長節段橫貫性脊髓炎為特征表現，常于青壯年起病，女性居多，復發率及致殘率高，可導致失明和癱瘓。NMO是一種罕見病，其在非白種（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）人群中更為易感，目前已列入我國《批罕見病目錄》。

　　AQP4-IgG是視神經脊髓炎的特異性標記物，作為診斷指標被列入相關標準和國內的《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》。其中明確，以AQP4-IgG進行診斷分層，可將NMO分為AQP4-IgG陽性組與陰性組。對于AQP4-IgG陽性組，僅需一項核心臨床特征，并且排除其他診斷即可確診；對于AQP4-IgG陰性組，則需要更多且更加嚴格的附加條件才可確診。

　　多發性硬化癥（MS）是另一種炎性脫髓鞘病，與NMO的臨床表現相似，在診斷時易與NMO混淆。NMO主要應用免疫抑制劑治療，而MS以免疫調節治療為主，所以誤診會給患者造成較大危害。AQP4-IgG可以對MS與NMO進行鑒別診斷，提高臨床診斷的準確性。

　　AQP4-IgG檢測試劑上市批準情況

　　英國RSR公司的AQP4-IgG檢測試劑先在歐洲上市，RSR公司又通過合作商KRONUS， Inc.使其產品在美國上市。另外，Cosmic Corporation采用RSR公司原材料生產的試劑在日本上市，德國歐蒙公司的AQP4-IgG間接免疫熒光檢測試劑盒（IIFT）在歐洲上市。由于我國尚無AQP4-IgG檢測試劑上市，在臨床實際中，部分患者很難確診，只能給予脫髓鞘病這一寬泛的臨床診斷，甚至有部分患者被誤診為MS，導致接受錯誤的治療。2018年，RSR公司向國家藥品監管局醫療器械技術審評中心提交了水通道蛋白抗體（AQP4 Ab）測定試劑盒（酶聯免疫法）的注冊申請。作為診斷罕見病且具有明顯臨床優勢的產品，該產品已進入優先審批程序。

　　AQP4-IgG檢測試劑的審評思路

　　臨床試驗

　　作為國內同品種shou個產品，因無國內已上市同類試劑，AQP4-IgG檢測試劑的臨床試驗無法與已上市試劑進行比較研究，因此，須通過使用國外已上市產品作為實驗室檢測方法進行比對，同時結合疾病診斷的臨床參考標準進行綜合評價，以確定其臨床靈敏度和特異度。

　　由于存在AQP4-IgG陰性的NMO，所以該指標靈敏度存在不足。但作為NMO特有的生物免疫標志物，AQP4-IgG具有高度特異性，相關指南也對其特異性進行了強調。如果特異性差，出現假陽性，則極易造成誤診。本產品采用酶聯免疫法，相對較敏感，容易出現假陽性，所以在臨床試驗中，應入組NMO病例及非NMO病例，非NMO病例應包括臨床診斷為MS、其他脫髓鞘病和其他自身免疫病的病例，重點關注其特異度結果。臨床試驗病例數估算采用診斷試驗樣本量的估算模型，根據產品臨床應用預期的靈敏度及置信區間估算陽性病例數量，根據產品臨床應用的特異度及置信區間估算陰性病例數量。臨床試驗評價指標為置信區間的寬度是否滿足期望值。

　　由于NMO陽性病例難以收集，如果產品臨床研究中陽性例數不滿足統計學要求，但在已有試驗數據可在一定程度上提示產品的靈敏度及置信區間滿足臨床應用的前提下，可認同其臨床試驗。同時依據《用于罕見病防治醫療器械注冊審查指導原則》，附帶條件批準產品上市，要求注冊人繼續總結產品臨床應用情況，并對產品進行上市后評價。

　　陽性判斷值研究

　　由于該產品具有明顯的輔助診斷價值，其陽性判斷值研究資料至關重要，因此應采用來源于NMO患者、MS患者、其他脫髓鞘病和其他自身免疫病患者及健康人群的真實樣本，對陽性判斷值進行充分研究，建議采用受試者工作特征曲線（ROC）的分析方法，研究確定陽性判斷值。

　　定性或定量的考量

　　由于AQP4-IgG沒有*的標準品或參考品，需通過稀釋檢測多例陽性樣本，對一定吸光度值的樣本賦予量值，從而建立穩定的企業參考品和溯源體系，這種溯源方法屬于相對定量。在日本和歐盟上市的AQP4-IgG檢測試劑為定量檢測，在美國上市的AQP4-IgG檢測試劑為半定量。目前臨床使用中，對于AQP4-IgG濃度的高低是否具有臨床意義存在爭論，部分觀點認為監測AQP4-IgG的濃度對疾病進展和復發預測具有一定的應用價值，但是由于罕見病例數、試劑的可獲得性欠缺等諸多因素，這一觀點尚未經過充分證實。

（作者：國家藥品監管局醫療器械技術審評中心審評六部 李紅然 焦童）

（責任編輯：齊桂榕）