1. 在阿爾及利亞小于35歲的160例T1DM患者中，ZnT8 Ab檢出率46.25%。

2. 在28例其他抗體陰性的患者中，ZnT8 Ab檢出率50%，增加ZnT8 Ab檢測(cè)后使T1DM中抗體檢出率由82.5%提升至91.25%。

3. ZnT8 Ab在≤18歲患者中檢出率和濃度水平更高。

研究表明ZnT8 Ab是1型糖尿病鑒別診斷的良好工具和重要的補(bǔ)充標(biāo)志物。

患者

   2014年9月至2016年6月，招募160名來自阿爾及利亞的阿爾及爾市兩家醫(yī)院的糖尿病門診和兒科的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡小于35歲；和/或合并酮癥；和/或在T1DM起始時(shí)存在自身抗體和嚴(yán)重的胰島素依賴。

抗體檢測(cè)方法

抗體檢測(cè)采用商品化試劑盒。GAD Ab、ZnT8 Ab、IA-2 Ab、IAA為酶聯(lián)免疫法（ELISA）；ICA為間接免疫熒光法（IIF）。

1. 患者一般特征

160例患者的一般特征見表1a和表1b。患者性別(女：男）比率為1.16，抗體測(cè)定時(shí)的中位年齡為14.09歲，糖尿病病程中位數(shù)為4.1年。

表1 160例阿爾及利亞1型糖尿病患者的一般特征

注：HbA1c糖化血紅蛋白，正常范圍4.3-5.7%；FBG空腹血糖，正常范圍0.7-1.1 g/L（3.9-6.1 mmol/L)。

2. 抗體的檢出率

在160例患者中，146例（91.25%）患者至少檢測(cè)到1種抗體陽性。14例患者（8.75%）未檢測(cè)到抗體，4例患者（2.5%）所有抗體均呈陽性。

在全部160例患者中，74例（46.25%）患者中檢測(cè)到ZnT8 Ab陽性，53.125%患者GAD Ab陽性，32.5%患者IA2 Ab陽性，31.25%患者IAA陽性，15%患者ICA陽性 。

本研究觀察到，有28/160（17.5%）的患者未檢測(cè)到GAD Ab、IA2 Ab、IAA、ICA 4項(xiàng)抗體，在這28例患者中，有14例（50%）檢測(cè)到ZnT8 Ab陽性。

表2 160例阿爾及利亞1型糖尿病患者ZnT8 Ab陽性和ZnT8 Ab陰性中特定抗體的檢出率

3. 自身抗體存在的相關(guān)因素

1）性別

整體抗體陽性率在性別上存在顯著差異。女性中抗體陽性率（94.16%）高于男性中抗體陽性率（75.67%；p=0.01）。對(duì)于ZnT8 Ab，女性中ZnT8 Ab陽性占比（70.3%）顯著高于男性中占比（10.7%；p＜0.00001）（表3）。女性患者ZnT8 Ab的濃度高于男性患者（女性=122.5 UI/mL，男性=51.38 UI/mL；p<0.05）（圖1a）。然而，其他抗體（ICA、GAD Ab、IA2 Ab、IAA）的陽性占比在男性和女性之間無顯著差異。

圖1 a：根據(jù)性別繪制ZnT8 Ab濃度的均值圖 b：根據(jù)血緣關(guān)系（是否近親結(jié)婚所生）繪制ZnT8 Ab濃度的均值圖。No:父母無血緣關(guān)系的患者；Yes:父母有血緣關(guān)系的患者。

2）年齡

根據(jù)年齡，患者被分為了3個(gè)組：

第一組：小于10歲（兒童）

第二組：10歲-18歲（青少年）

第三組：大于18歲（青年）

IA2 Ab、ZnT8 Ab在青少年和兒童中的檢出率顯著高于青年。GAD Ab、IAA、ICA在3組中的檢出率接近。

ZnT8 Ab陽性患者的平均年齡為12.24歲，ZnT8 Ab陰性患者的平均年齡為16.67歲(p<0.0001)(表3)。年齡小的患者中ZnT8 Ab濃度較高(p＜0.00001)（圖2a）。

3）糖尿病病程

根據(jù)糖尿病病程，患者被分為3組：

第一組：病程小于2年

第二組：病程3-10年

第三組：病程大于10年

觀察到抗體的檢出率有顯著的時(shí)間依賴性衰減：第一組抗體檢出率89.18%；第二組抗體檢出率84.84%；第三組抗體檢出率25%（p=0.01）。

4）近親結(jié)婚

父母是近親的患者中GAD Ab、ZnT8 Ab和ICA檢出率更高。由圖1b可知，父母為近親的患者中ZnT8 Ab的濃度也顯著更高（199.31 UI/mL vs 61.88 UI/mL，p<0.01）。

5）喂養(yǎng)方式

6月齡以下的人工喂養(yǎng)患兒與母乳喂養(yǎng)患兒相比，ZnT8 Ab檢出率更高(p<0.01)，但濃度無顯著差異(p = 0.823)(表3)。其他抗體在患者出生時(shí)喂養(yǎng)方式上無顯著差異。

6）身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）

所有抗體陽性檢出率與BMI無相關(guān)性(表3)；而在低BMI患者中，GAD Ab、IA2 Ab、IAA、ZnT8 Ab的濃度顯著較高(圖2b)。

7）出生體重

所有抗體陽性檢出率在出生體重上無顯著性差異(表3)。

8）空腹血糖（FBG）

ZnT8 Ab陽性患者中空腹血糖水平更高，高ZnT8 Ab濃度水平患者中空腹血糖水平更高（表3和圖2d）。

9）糖化血糖蛋白（HbA1c）

ZnT8 Ab抗體水平在高HbA1c水平患者中更高 (圖2e)。

10）其他因素

對(duì)家族病史和相關(guān)的自身免疫性疾病進(jìn)行研究，沒有觀察到與自身抗體的相關(guān)性。

自身抗體是低體重患者鑒別診斷T1DM有效的工具[17]。在本研究隊(duì)列中，在91.25%的患者中至少發(fā)現(xiàn)了一種抗體，這與先前的研究一致，證實(shí)在80%至90%的T1DM患者中至少存在一種自身抗體[20,21]。抗體陰性的患者占8.75%。既往研究中抗體陰性的糖尿病發(fā)病率為4% - 10%[22]。

在本研究隊(duì)列中，ZnT8 Ab在小于35歲T1DM中的檢出率為46.25%。遺傳和環(huán)境因素可能導(dǎo)致T1DM在人群中的發(fā)病率和臨床特征不同[5]。一項(xiàng)中國(guó)的研究顯示年齡在1 - 70歲的新發(fā)T1DM患者中ZnT8 Ab的檢出率為24%，HLA基因型或其他種族間遺傳標(biāo)記的差異、納入患者年齡范圍大被認(rèn)為是這一低檢出率的可能原因[14]。同樣，一項(xiàng)來自巴西的研究招募了年齡在19 - 32歲T1DM人群，發(fā)現(xiàn)24%的ZnT8 Ab陽性[15]。在5 - 34歲的急性發(fā)病的日本T1DM患者中和1 - 18歲的土耳其T1DM患者中ZnT8 Ab陽性率為58%[24]。

在本研究28例GAD Ab、IA2 Ab、IAA和ICA評(píng)估結(jié)果陰性患者中，50%（14例）患者檢測(cè)出ZnT8 Ab陽性。該結(jié)果與Tihamar等人[25]的研究一致。增加ZnT8 Ab的檢測(cè)，使在本隊(duì)列中自身抗體陰性受試者的比例從17.5%降低到8.75%。在另一項(xiàng)研究中，自身抗體陰性受試者的比例從6%降低到小于2%[26]。

本研究還表明，ZnT8 Ab在年輕（≤18歲）患者中檢出率更高，ZnT8 Ab濃度水平更高。這與Brasil Gomes等人的研究一致，他們的結(jié)論是ZnT8 Ab是1型糖尿病，特別是在年輕患者疾病診斷中的有效標(biāo)志物 [37]。

本研究中關(guān)注到母乳喂養(yǎng)與自身抗體缺乏之間的相關(guān)性，ZnT8 Ab在人工喂養(yǎng)的患者中更常見。這與瑞典的一項(xiàng)研究相一致，該研究證明，長(zhǎng)期純母乳喂養(yǎng)的兒童患1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)可能低于其他非母乳喂養(yǎng)兒童[44-46]。

本研究是初次對(duì)阿爾及利亞T1DM患者進(jìn)行ZnT8 Ab研究，得到ZnT8 Ab檢出率為46.25%。ZnT8 Ab陽性能將50%的常見糖尿病相關(guān)自身抗體陰性的糖尿病患者進(jìn)行準(zhǔn)確識(shí)別，表明ZnT8 Ab是1型糖尿病鑒別診斷的良好工具。

原文：Boudiaf A L ,   Bouziane D , Smara M , et al. Could ZnT8 antibodies replace ICA, GAD, IA2 and insulin antibodies in the diagnosis of type 1 diabetes?[J]. Current Research in Translational Medicine, 2018, 66(1).